《生化危机6》的故事发生在5代之后的2013年，距离浣熊市事件已经过去了十几年，本作拥有四条故事线，里昂与搭档海伦娜将辗转全球，寻找杀害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名；皮尔斯找到了消失半年的克里斯，希望他重返BSAA，重振低迷的士气；天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起，为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗；艾达则追寻着这一切的幕后黑手，并逐步揭开真相。